Grundlagen

Die Erbinformation ist in der DNA codiert. Wenn sich Zellen teilen, wird zuerst die DNA verdoppelt. Um sicherzustellen, dass beide Tochterzellen die gleichen Erbinformationen wie ihre Mutterzelle haben, werden die langen DNA-Stränge zu kompakten Transporteinheiten, den Chromosomen, aufgewickelt. Der Mensch hat 46 Chromosomen, bestehend aus 23 Paaren: 22 sogenannte ‚Körperchromosomen‘-Paare (= ,Autosomen‘), die durchnummeriert werden, und ein Paar Geschlechtschromosomen (im englischen ‚sex chromosomes‘), die X- und Y-Chromosom genannt werden (siehe Abbildung 2.1). Frauen haben zwei X-Chromosomen, Männer haben ein X- und ein Y-Chromosom. Die Summe aller Chromosomen einer Zelle wird als Karyotyp bezeichnet. Um den Karyotyp zu benennen, stellt man die Anzahl aller Chromosomen voran und notiert dann die Geschlechtschromosomen. Männer haben also den Karyotyp 46,XY und Frauen den Karyotyp 46,XX. Die Summe der genetischen Informationen einer Zelle ist annährend zu 100% in der chromosomalen DNA enthalten. Sie wird auch als Genotyp bezeichnet. Aus dem Genotyp (beeinflusst durch bestimmte Umweltfaktoren) leitet sich der Phänotyp ab, also die Summe aller körperlichen und geistigen Eigenschaften.

Bei der Bildung der Keimzellen, d. h. der Eizellen und Spermien kann es Fehlern bei der Verteilung der Chromosomen kommen. Das kann dazu führen, dass der Embryo entweder zu viele oder zu wenige Chromosomen hat.

Hat der Mensch statt eines Chromosomen-Paars nur ein Chromosom, nennt man das eine Monosomie, wenn er drei Chromosomen hat, wird das als Trisomie bezeichnet.

Karyogramm der menschlichen Chromosomen. Präparation aus einem weißen Blutkörperchen

Fehlverteilungen der Körperchromosomen

Fehlverteilungen von Autosomen führen zu autosomalen Aneuploidien genannt. Wenn ein Embryo eine autosomale Aneuploidie hat (egal ob Monosomie oder Trisomie), ist er meistens nicht lebensfähig und die Mutter merkt oft nicht einmal, dass sie überhaupt – für kurze Zeit – schwanger war. Ausnahmen bilden die Aneuploidien der Chromosomen 13, 18 und 21. Kinder mit einer Trisomie 13 oder 18 überleben oft die gesamte Schwangerschaft. Nach der Geburt versterben die meisten aber schon nach wenigen Tagen oder Wochen. Die Syndrome, die von diesen Trisomien verursacht werden, heißen Pätau- (Trisomie 13) bzw. Edwards-Syndrom (Trisomie 18). Nur Menschen mit einem Down-Syndrom (verursacht durch eine Trisomie 21) erreichen das Erwachsenenalter. Sie weisen meist körperliche Fehlbildungen auf, z. B. einen Herzfehler, die aber heute meistens behandelbar sind. Menschen mit einem Down-Syndrom werden heute im Durchschnitt über 60 Jahre alt. Aufgrund ihrer mehr oderweniger starken geistigen Behinderung sind Menschen mit einem Down Syndrom oft auf eine dauerhafte Betreuung angewiesen sind. Wenn der Arzt vorgeburtlich eine Trisomie 21 feststellt, entscheidet sich die Mehrheit der Eltern für einen Schwangerschaftsabbruch. In Deutschland gibt es heute eine Reihe von Unterstützungsmaßnahmen für Eltern mit einem behinderten Kind.

Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen

Kinder, die mit einer Fehlverteilung der Geschlechtschromosomen (auch SCAs genannt, für ‚sex chromosome aneuploidies‘) auf die Welt kommen, sind generell wesentlich weniger stark beeinträchtigt als die mit einer Aneuploidie eines der Körperchromosomen. Sie haben beispielsweise auch keine geistige Behinderung. Die bekanntesten SCAs sind das Turner-Syndrom (Frauen mit eine Monosomie X, 45,X) und das Klinefelter-Syndrom (Männer mit dem Karyotyp 47,XXY). Weniger bekannt, weil phänotypisch noch unauffälliger, sind das Jacobs-Syndrom (Männer mit dem Karyotyp 47,XYY) und das Triple-X-Syndrom (Frauen mit dem Karyotyp 46,XXX). Da man Menschen mit einer SCA äußerlich meistens nicht ansieht, dass sie eine Chromosomenstörung haben, wird sie bei den meisten Menschen niemals diagnostiziert. Wenn sie festgestellt wird, dann oftmals erst in einem höheren Lebensalter Bei 75 % aller Männer mit einem Klinefelter-Syndrom wird dieses zeitlebens nicht erkannt. Deshalb wird oft angenommen, dass es sich bei diesen Syndromen um seltene Krankheiten handelt. Tatsächlich sind sie aber nicht selten, sondern sogar recht häufig – auch im Vergleich zum Down-Syndrom:

Tabelle: Häufigkeit der Aneuploidien der Geschlechtschromosomen.

Patienten mit einer SCA haben im Kindheitsalter sehr häufig Lernstörungen. Sie können auch Verhaltensauffälligkeiten wie z. B. eine niedrige Frustrationsschwelle oder ein niedriges Selbstwertgefühl aufweisen. Hinzu kommt ein erhöhtes Risiko für bestimmte Krankheitsbilder. Frauen mit Turner Syndrom und Männer mit Klinefelter Syndrom sind häufig unfruchtbar. In jedem Fall ist es sehr wichtig, die Syndrome möglichst frühzeitig zu erkennen, um sie therapieren zu können und so die Lebensqualität der Betroffenen deutlich zu verbessern.

Mikrodeletionen

Bei der Keimzellbildung können nicht nur ganze Chromosomen fehlverteilt werden, sondern es können auch Stücke von einzelnen Chromosomen verloren gehen, man spricht dann von einer Deletion. Wenn das verlorene Stück so klein ist, dass es mikroskopisch nicht auffällt, spricht man von einer Mikrodeletion. Die meisten Mikrodeletionen sind sehr selten und die Träger haben oftmals einen sehr variablen Phänotyp. Die häufigste Mikrodeletion betrifft einen Abschnitt auf Chromosom 22. Das Syndrom ist danach benannt und heißt 22q11.2 Mikrodeletions-Syndrom, früher wurde es auch als DiGeorge-Syndrom bezeichnet. Es kommt bei ca. einem von 1.000 bis einem von 2.500 Menschen vor. Wie die SCAs bleibt es oft unentdeckt, wodurch auch bei diesen Menschen die Möglichkeit einer Therapie vertan wird.

Pränatales Screening

Bereits während der Schwangerschaft kann man die Trisomien 21, 18 und 13, aber auch generell genetische Defekte mithilfe einer Fruchtwasserpunktion (Amniozentese) sicher diagnostizieren. Es handelt sich um einen invasiven Eingriff, bei dem mit einer Kanüle Fruchtwasser durch die Bauchdecke der Schwangeren entnommen wird. Aus den in der Flüssigkeit befindlichen fetalen Zellen wird die DNA gewonnen und analysiert. Aufgrund ihrer hohen Genauigkeit ist die Amniozentese noch immer der Goldstandard bei der pränatalen Abklärung genetischer Syndrome. Die Amniozentese wird zwischen der 15. und 18. Schwangerschaftswoche durchgeführt. Der Eingriff ist für die Schwangere sehr unangenehm, das Hauptproblem liegt jedoch darin, dass er in 0,5 % – 2 % der Fälle eine Fehlgeburt auslöst. Um dieses Risiko zu vermeiden, suchte man nach anderen, nicht-invasiven Methoden.

Zwischen der 11. und der 14. Schwangerschaftswoche lässt sich durch Beurteilung des Aussehens der Nackenfalte des Fötus das Risiko auf eine Trisomie 21 ableiten. Das Ergebnis wird wesentlich genauer, wenn man es mit einer biochemischen Methode kombiniert, mit der die Konzentrationen der Hormone ‚PAPP-A‘ und ‚Beta-HCG‘ im Blut der Schwangeren gemessen werden. Wenn man als Ergebnis ein niedriges Risiko für eine Trisomie 21 erhält, dann ist sie so gut wie ausgeschlossen. Das Ergebnis „hohes Risiko für eine Trisomie 21“ ist aber sehr oft falsch. Darum muss ein solches Ergebnis immer noch mit einer Amniozentese überprüft werden. Durch die Voruntersuchung mit dem Ultraschall und den beiden Hormonen wurde jedoch erreicht, dass nur noch bei wenigen Frauen einer Amniozentese durchgeführt werde muss. Daher spricht man hier von einem pränatalen Screening-Test, der nicht so genau ist wie der diagnostische Test, aber eben nicht-invasiv.

Seit einigen Jahren gibt es ein sehr viel genaueres Screening-Verfahren für die Trisomien der Chromosomen 21, 18 und 13: nicht-invasive Pränataltests (NIPTs). Mit einer einfachen Blutentnahme bei der Schwangeren lässt sich das Risiko für diese drei Syndrome mit über 99%iger Sicherheit feststellen. Der weltweite Siegeszug von nicht-invasiven-Pränataltests (NIPTs) erklärt sich vor allem durch ihre sehr niedrige falsch-positiv Rate von unter 1 %. Seit der Einführung der NIPTs ist die Anzahl riskanter Amniozentesen stark rückläufig, es wird aber selbst für NIPTs empfohlen, positive Ergebnisse, die sehr selten sind, sicherheitshalber mit einer Amniozentese zu überprüfen.

Wegen ihrer Genauigkeit bei der Testung auf die Trisomien 21, 18 und 13 werden NIPTs in vielen medizinischen Leitlinien empfohlen und aufgrund ihrer Effizienz werden sie bereits in einigen Ländern von den gesetzlichen Krankenkassen erstattet. Dies gilt jedoch explizit nicht für das Screening auf SCAs und Mikrodeletionen. Hier schneiden NIPTs schlechter ab und falsch positive Ergebnisse mit ihren Folgen (Amniozentese zur Bestätigung) nehmen unnötigerweise wieder zu. Aufgrund ihrer fraglichen Genauigkeit, aber auch aus ethischen Erwägungen raten die meisten Pränatalmediziner vom Einsatz von NIPTs über das Screening der Trisomien 21, 18 und 13 hinaus ab.

Neugeborenen-Screening

In Deutschland werden bei jedem Neugeborenen wenige Tage nach der Geburt vom Kinderarzt einige Tropfen Blut aus der Ferse entnommen und auf eine Filterpapierkarte getropft. Die Karte mit dem Blut wird zu einem Stoffwechsellabor an eine der großen Universitätskliniken geschickt, wo es innerhalb von 24 Stunden auf sehr seltene, aber auch sehr gefährliche Stoffwechselerkrankungen getestet wird. Dem Namen nach bekannt ist einigen die Phenylketonurie. Die Krankheit führt dazu, dass eine bestimmte Aminosäure nicht abgebaut werden kann und sich im Körper ansammelt. Um gefährliche Nebenwirkungen zu vermeiden, benötigen die Betroffenen zeitlebens eine bestimmte Diät. Dieses Screening wird von den Kassen bezahlt, anders als z. B. die zuvor erwähnten NIPTs, welche von der Schwangeren selbst gezahlt werden müssen. In den meisten Ländern gibt es solche staatlichen Neugeborenen-Screening-Programme. Sehr unterschiedlich sind die Art und Anzahl der getesteten Syndrome.

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